Bizantul nu vedea in fata sa decat un singur stat care i se parea civilizat si demn de a fi tratat pe picior de egalitate: imperiul persan al sasanizilor, care pozau in continuatori ai aliemenizilor. La inceputul secolului al Vll-lea, istoricul Teofilact Simokatta scria ca orasele Constantinopol si Ctesiphon, capitala sasanizilor, erau " asemenea celor doi ochi ai lumii ", si cei doi imparati se calificau drept frati. Conflictele de granita si de influenta care ii invrajbisera pe parti si pe romani se reinnoira sub sasanizi si bizantini. Dupa ce in secolul al V-lea se respectase o incetare a ostilitatilor, datorita amenintarii barbarilor care se exercita si asupra unora si asupra celorlalti, razboiul se aprinse din nou intre persi si bizantini, mai intai sub Anastasie, incepand din 502, apoi sub Iustinian, in 527, cu intervale de ragaz mai mult sau mai putin prelungite. La inceputul secolului al VII-lea, Chosroe al II-lea Victoriosul (590-628) puse imperiul in mare primejdie. El cuceri o buna parte din Anatolia, din Siria, din Palestina si din Egipt.
In 615 si in 626 trupele sale inaintara pana la Calcedonia, in fata Constantinopolului. Stapan pe Ierusalim, el aduse la Ctesiphon, ca un trofeu, cea mai de pret dintre relicve, Sfanta Cruce pe care bizantinii o socoteau ca principalul agent aducator de victorii. Heraclius (610-641), chemat la tron spre a redresa situatia, porni in Asia o campanie, finantata de biserica, ce capata infatisarea unei cruciade impotriva dusmanilor ortodoxiei. La capatul unui sir de victorii, el nimici armata persana in apropiere de Ninive, in 627. Dupa ce isi sarbatori triumful la Constantinopol readuse Sfanta Cruce la Ierusalim.
